Биолог Шухрат Миталипов: «Клонирование человека — не медицинская технология»

В 2017 году ученые впервые успешно избавили эмбрион человека от гена, который вызывал тяжелое заболевание — гипертрофическую кардиомиопатию. Руководил группой исследователей Шухрат Миталипов — биолог, родившийся в Казахстане и учившийся в Москве. В середине 1990-х он уехал в США, где, в частности, работал с Китом Кэмпбелом — одним из создателей клонированной овцы Долли. Сейчас Миталипов — один из ведущих экспертов по работе со стволовыми клетками — в частности, он первым в мире клонировал человеческий эмбрион и получил из него здоровые стволовые клетки. Шухрат Миталипов специализируется на технологиях по предотвращению тяжелых наследственных заболеваний. В беседе с журналистом «Медузы» Павлом Мерзликиным он рассказал, что надеется победить их все.

— Вы очень не любите, когда вас называют в СМИ специалистом по клонированию. Почему?

— Ну потому что клонирование — это просто один из методов репрограммирования, который мы используем. Вообще, то, что многие называют клонированием — это трансплантация клеточных ядер. Чаще всего это делается с целью именно репрограммирования клеток. Мы пересаживаем ядра из одной клетки в другую, и нам нужно, допустим, из клеток кожи сделать нейрон или что-то другое. Тогда у этой клетки кожи, условно говоря, стирается память — что она являлась клеткой именно кожи, и мы ее перепрограммируем в другой тип клеток. Идея еще в том, чтобы омолодить клетку — сделать из старой эмбриональную. В основном трансплантация ядер используется для научных исследований в области репрограммирования, а не только для клонирования.

— Но при этом вы — человек, который первым в мире клонировал сначала макак, а затем человеческий эмбрион. Это верная формулировка?

— Да, верная. Просто нужно понимать, что мы не клонировали живого человека. Мы делали эмбриональные стволовые клетки из уже устаревших клеток. Брали клетку кожи, допустим, 70-летнего пациента, вынимали ядро и транспланировали его в цитоплазму яйцеклетки. Свое ядро из яйцеклетки мы удаляли, но она все еще «думала», что у нее остается именно оно. Потом мы давали стимул, и яйцеклетка с чужим ядром развивалась в ранний эмбрион. Затем мы получали из этого эмбриона эмбриональные стволовые клетки. Получается, что вот эта старая 70-летняя клетка кожи стала ранней эмбриональной клеткой, которой якобы всего пять дней от роду. В основном, все это нужно, чтобы понять, как клетка стареет. Можно ли повернуть время вспять — и конкретно в этом случае — да, мы можем повернуть время вспять. Не для целого организма, но для одной клеточки. Но иногда и этого достаточно, чтобы получить клеточную линию и затем уже делать новые клетки. Нейроны, клетки сердца и другие. И все они будут молодые. Они будут расти в чашке Петри, а затем мы сможем заменить ими устаревшие или мертвые клетки в теле пациента.

— А технически сейчас вы можете полностью клонировать человека?

— Мы считаем, что ранние клонированные эмбрионы ничем не отличаются от обычных. Так что, скорее всего, можно было бы клонировать человека. Но это не было целью наших исследований. Не только из-за чисто этических соображений, но и из-за того, что это не медицинская технология. Мы же пытаемся растить новые клетки для больных пациентов. Например, для людей с Паркинсоном. Новые нейроны у них никогда не вырастут, а с помощью нашего трюка мы можем вырастить их специально для каждого.

— Другая технология, которую вы использовали первым в мире — ребенок от трех родителей. Что это значит?

— На самом деле, это технология предотвращения передачи генетических заболеваний от родителей детям. У меня всегда был большой интерес к наследственным заболеваниям, ведь [только моногенных] у человека порядка десяти тысяч. Как специалист в области клинической генетики я всегда интересовался этой темой, но не только тем, какие мутации влияют на эти болезни и как они передаются. Мне было неинтересно просто диагностировать заболевание и рассказать об этом родителям ребенка. Мне хотелось найти методы предотвращения генетических заболеваний до их передачи потомкам. То есть, исправить мутацию гена в половых клетках родителей, и таким образом остановить передачу заболевания детям.

«Ребенок от трех родителей» — это термин, придуманный желтой прессой. На самом деле, это просто замена мутантных митохондриальных генов в яйцеклетках. Есть наследственные формы заболеваний, которые передаются через мутации в митохондриальном геноме по материнской линии. Поэтому мы стали изучать, как их предотвратить — и помочь семьям зачать здорового ребенка. Исправить митохондриальные генные мутации не удавалось, тогда пришла идея об их замене. То есть мы берем яйцеклетку до оплодотворения, извлекаем из нее ядро, а цитоплазма, где, в основном, и находятся митохондриальные гены, выбрасывается. Но теперь ядру нужно дать новую цитоплазму и новый митохондриальный геном. И он приходит из яйцеклетки другой, здоровой женщины. Так мы делаем здоровую яйцеклетку из двух. Она оплодотворяется и получается, что теперь у этой семьи будет здоровый ребенок. И генетически ребенок будет от семейной пары, потому что это ядро по большей части определяет, какой будет ребенок, а не митохондрии. Так мы разработали один из первых методов генной терапии наследственных заболеваний. К сожалению, желтая пресса назвала это рождением ребенка от трех родителей. Но ведь каждый пациент, когда получает донорский орган или переливание крови, получает донорские гены. Мы же не считаем, что у пациента теперь, допустим, четыре родителя.

— А этот метод уже вышел за пределы лаборатории?

— Да, конечно. Он уже вовсю тестируется в клиниках. В Англии проходят первые широкомасштабные клинические испытания. Дети уже родились в странах, где все это особо не регулируется. Первый ребенок родилсяв Мексике и, вроде бы, он здоров.

— Если перейти к вашему последнему эксперименту — редактированию генома эмбриона с кардиомиопатией. Это первая успешная попытка в мире?

— Попытки до этого были в Китае на эмбрионах с ненормальным оплодотворением в процессе ЭКО. Такие эмбрионы обычно выбрасываются, а они пробовали свою технологию на них — и смотрели, что получится. Они пытались сделать редактирование генома, но без цели его корректировки. А моя программа занимается именно вредными человеческими мутациями, которые передаются из поколения в поколение. Чтобы скорректировать такие мутации, нам нужно было с самого начала искать доноров, которые были их носителями.

Мы брали донора спермы — носителя мутации, но женщины в ходе эксперименты были здоровыми. То есть мутация шла только по мужской линии, и у эмбрионов был только один мутантный ген. Мы сконструировали CRISPR, чтобы редактор узнавал и надрезал только мутантный отцовский ген, а здоровая материнская копия этого гена оставалась в эмбрионе целой. До нашего эксперимента мало кто знал, как эмбрион зашивает разорванный ген. Обычно чтобы зашить разорванную ДНК, клетка ищет матрицу, с которой можно было бы скопировать нормальный код. А в нашем случае оказалось, что матрицей стала как раз материнская копия гена. Наряду с зашиванием разорванного гена, эмбрионы заодно исправляли имеющуюся отцовскую мутацию. Не совсем подозревая вначале, мы сделали большое открытие в области репарации генома.

— В итоге вам удалось снизить вероятность передачи кардиомиопатии примерно в два раза.

— Примерно да. Если мы пробовали на 10 эмбрионах, то где-то у 5 удавалось полностью исправлять мутацию. Еще 5 либо CRISPR не резал совсем, либо надрез восстанавливался с ошибками. Но даже 50% успеха считается очень большим достижением. Обычно такое явление считалось редкостью, допускалось случайное восстановление не более, чем в одном проценте случаев. А а у нас иногда доходило до 70%.

— Как вам удалось добиться этого?

— Все дело в том, что система репарации в эмбрионах совершенно не такая, как во всех остальных клетках тела. Эмбрионы должны очень жестко следить за целостностью генома. Плюс, по стандартной технологии, CRISPR добавляют на следующий день после оплодотворения. Мы решили, что это уже слишком поздно и, наверное, мутантный ген уже успевает к этому времени делиться и распространяться. Поэтому мы решили инициировать CRISPR в момент [искусственного] оплодотворения, чтобы мутантный ген не успел размножиться. И это было очень эффективно.

— В рамках этого эксперимента вы работали только с геном кардиомиопатии. Этот опыт нельзя перенести на лечение других заболеваний, потому что мы пока не знаем, какие гены за них отвечают?

— Нет, диагностика давно ушла вперед. Мы уже знаем тысячи разных мутаций, которые вызывают разные заболевания. Некоторые вызывают рак, другие — болезни Паркинсона, Хантингтона или еще что-то.

— То есть сейчас основное ограничение в том, что мы недостаточно хорошо владеем технологией такого редактирования?

— Да, скорее это. Пока мало экспериментальных данных, очень мало лабораторий, которые работают над репарацией мутаций в эмбрионах. Основное, что мешает и замедляет прогресс — множество запретов на работу с эмбрионами, яйцеклетками и сперматозоидами. Много этических проблем, много проблем с финансированием. Например, в США нельзя использовать государственное финансирование для таких экспериментов — я должен искать частных меценатов для моих экспериментов.

— Несмотря на это, ваша цель — с помощью CRISPR победить большинство генетических заболеваний?

— Да. Мы уже на протяжении 10 лет ведем целую программу по искоренению генетических заболеваний. Мы используем различные технологии, не только CRISPR, но и другие. CRISPR сам по себе сейчас действительно работает хорошо, но только для создания новых мутаций. Но наша проблема — не создавать, а научиться правильно репарировать уже мутантные гены. Пока процент успеха далек от желаемых 90-100%. Надеемся, что в следующие 5-10 лет мы продвинемся в этом направлении и перейдем к клиническим испытаниям. Хотя бы для некоторых генетических заболеваний.

— А у вас есть прогноз, когда хотя бы на уровне лаборатории человечество сможет победить большинство таких болезней?

— Ну чтобы победить все [генетические] болезни, нужны усилия сотен лабораторий. Допустим, нужно сконструировать CRISPR, который узнавал бы все человеческие мутации, связанные с заболеваниями. Это можно сделать, и это будет не очень дорого. Но тут есть еще одна проблема. Нам нужно, чтобы все семьи-носители мутаций, когда захотят завести ребенка, делали это не в спальне, а через ЭКО, во время которой мы сможем корректировать мутацию. Для этого нужны будут специальные государственные программы. Нужно, чтобы государство не только не ставило нам палки в колеса, а наоборот помогало, выделяло средства. Государство должно понять, что от этого зависит будущее страны, будущее популяции. Если будет меньше болезней, будет меньше страданий, меньше затрат на лечение. И это неизбежно повлияет на экономику.

— Как вы думаете, когда это может произойти?

— Я думаю, что лет через 10-15 правительства поумнеют, а среди обычных людей больший процент будет поддерживать нас. Хотя уже сейчас многие поддерживают. И понимают, что мы все это делаем не для того, чтобы получать генетически модифицированных людей, а для того, чтобы сделать нормальным мутантный ген. Дети рождались бы здоровыми и не передавали бы эти заболевания. Ведь многие наследственные заболевания либо невозможно лечить, либо очень дорого. Мы могли бы помочь миллиардам людей.

— Отдельно хочется спросить, какая перспектива по борьбе с раком?

— Мы уже знаем целую серию мутантных генов, которые вызывают рак. Например, хорошо известны два гена BRCA1 и BRCA2, которые вызывают рак груди и яичников. Они наследуются точно так же, как ген с кардиомиопатией, который мы корректировали в своем эксперименте. Одной копии гена достаточно для потенциального развития заболевания, то есть под угрозой — огромное количество людей. Плюс заболевание проявляется не в детстве, а позже, когда люди уже передают этот ген еще дальше, своим детям.

— Но на уровне лаборатории вы уже готовы бороться с раком?

— Да, конечно. На уровне лаборатории с этим нет проблем. Самое главное — мы уже раскрыли механизм, как все это можно сделать. Мы надеемся, что наша система будет работать практически со всеми мутациями.

— Самый популярный аргумент против CRISPR — это возможность серьезного редактирования генов и создания так называемых «идеальных детей», чей внешний вид, характер и способности будут искусственно выбирать родители. По-вашему, для таких опасений есть основания?

— Мне кажется, противники генной терапии используют этот аргумент просто, чтобы попугать и дезинформировать население в своих целях. На самом деле, к счастью, у нас пока никто не знает, как создавать идеальных людей, которые будут физически не способны, например, совершать преступления. Мы просто не знаем какие гены отвечают за такие качества, про которые обычно говорят критики. Возможно, их кодируют сотни или тысячи генов.

— Но критики беспокоятся, что в будущем это все-таки будет возможно.

— Об этом сейчас сложно говорить. Сейчас мы говорим только о том, что мы можем репарировать вредные мутации и предотвратить наследственные заболевания. Нельзя это смешивать с евгеникой. Если общество в будущем посчитает, что какие-то генетические модификации нельзя делать по этическим соображениям, то ведь это можно регулировать. Я думаю, что все эти спекуляции очень преждевременны. Возможно, через сто лет мы и будем знать, как это сделать, но к тому времени мы научимся регулировать этот вопрос. Решим, что можно, а что нет. Ведь то же самое говорится и об искусственном интеллекте. Людей пугают, что роботы заберут все в свои руки, а мы будем их рабами. Но сейчас мы используем элементы ИИ повсеместно — и все в порядке. Так что нельзя останавливать прогресс из-за подобных беспочвенных спекуляций.

— Тогда к другой проблеме вашей области. Многие люди считают, что сама работа с эмбрионами неэтична. Для вас эта проблема остро стоит?

— Да нет, я думаю, что исследования на эмбрионах — это этично. Чтобы разработать методы лечения заболеваний, просто необходимо работать с эмбрионами. Иначе мы никогда ничему не научимся. Неэтично было бы просто сидеть и ничего не делать. Если бы я не провел наши эксперименты, откуда мы бы узнали как бороться с генетическими мутациями? Рано или поздно все это станет чисто медицинской процедурой.

Да, нас временами очень сильно критикуют и говорят — почему мы лезем к эмбрионам, а не лечим детей, которые уже родились с этим заболеванием? Но все дело в том, что как только мутантный ген уже размножился, с ним трудно или просто поздно бороться. Например, в случае с кардиомиопатией, ты можешь поменять все гены, но сердце уже повреждено. Все болезни надо предупреждать — это самое эффективное решение. Думаю, рано или поздно с редактированием генома произойдет то же самое, что раньше с другими медицинскими процедурами — их сначала критиковали, а потом привыкли и оценили их пользу.

— Вы сказали, что из-за различных ограничений по всему миру редактированием генов занимается считанное количество людей в разных странах. Например, у вас свои лаборатории и в США, и в Азии. Как так вышло?

— Основной мой центр в Орегоне. Здесь у меня две лаборатории. Одна чисто человеческая, клиническая, с пациентами, а во второй работаем с мышами и обезьянами. Меня недавно пригласили в Китай по совместительству работать в Шаньдунском университете. Мне дали большее государственное финансирование на создание лаборатории. В Китае вообще сейчас ведутся большие исследования в направлении редактирования генов. Я также получил финансирование в Южной Корее — на создание центра в Сеуле. Всего получается четыре лаборатории.

— Китай стал одной из самых передовых стран в работе с генами?

— Китай в последние 10-20 лет стал очень много вкладывать в науку. Видимо, была такая государственная программа, в рамках которой они определили для себя передовые направления в каждой области, и сейчас выходят по этим направлениям в мировые лидеры. Например, по секвенированию генома человека. Ведь все научные работы с человеческими эмбрионами, которые были сделаны до нашего эксперимента, проходили как раз в Китае. И даже для нашего эксперимента в Орегоне все работы по секвенированию были сделаны либо в Китае, либо в Корее. У них сейчас очень большая экспертиза и большой пул ученых в этом направлении. Основная масса экспертов по редактированию геномов сейчас именно в Китае.

— А вы для себя нашли ответ, почему одни страны вкладывают в это огромные деньги и силы, а другие просто запрещают эксперименты? Это зависит от уровня экономики, религиозности населения или чего-то другого?

— Честно говоря, я до сих пор не знаю. Думаю, что влияет огромное количество факторов. В большинстве стран регулирование работы с эмбрионами идет по законам, разработанным под ЭКО. И во многих странах до сих пор ЭКО разрешено только в очень ограниченном количестве случаев, или запрещено вовсе. В некоторых странах Европы работать с эмбрионами можно, а замораживать их — нет. Не знаю почему, но считается неэтичным.

Есть много других непонятных преград. Например, в США во многих штатах нельзя искусственно оплодотворять яйцеклетку и создавать эмбрион для научных целей, а Орегон разрешает это делать. Сложно сказать, почему так получилось. В Калифорнии не прочь организовать работу с эмбрионами, но там не разрешают выплачивать деньги донорам яйцеклеток — мы в Орегоне обычно компенсируем людям их потраченное время и неудобство, и это очень важно. Без компенсации женщины просто на это не пойдут.

— В России редактированием генов эмбриона, насколько я понимаю, на мировом уровне никто не занимается. Если бы такая возможность была, вы бы хотели вернуться и работать здесь?

— Наверное. Не так, чтобы вернуться навсегда, но я с удовольствием создал бы группу или лабораторию. Идей всегда много, а не хватает именно рук и финансирования. Если бы это появилось, мы бы, конечно, нашли хорошие проекты. Тем более в России все еще очень сильный научный потенциал.

— Тема CRISPR достаточно широко освещается в СМИ. Вы свою дальнейшую работу связываете именно с этой технологией или уже есть на подходе более совершенные?

— Таких технологий сейчас несколько. СМИ часто неверно понимают принцип работы CRISPR и пишут, что он сам что-то редактирует. На самом деле он просто делает надрез в геноме в нужном месте, а репарирование происходит самой клеткой. Как именно это происходит мы до сих пор точно не знаем. Понять этот механизм очень важно, чтобы ученые могли бы его использовать для своих целей. Это сейчас основной научный интерес, а CRISPR — это просто один из методов, который мы используем. Мы используем сотни других методов и приборов. Сам по себе CRISPR — это не наука. Конечно, нужно построить новые приборы, разработать новые методы, но самое главное в науке — использовать эти инновации, чтобы понять фундаментальные проблемы биологии.

— Вы уже сказали, что через 10 лет ваши разработки могут дойти до клинических испытаний. Есть ли у вас понимание, что вы будете делать через эти же 10-15 лет в лабораториях?

— У нас очень большие планы на будущие. В большинстве своем они пока чисто теоретические, но большинство связаны с болезнями старения. Мы считаем, что они, в основном, генетические, и интересуемся тем, как приостановить старение клеток. Скорее всего, мои исследования через 10-15 лет будут в этом направлении. Пока у меня есть несколько фундаментальных гипотез, и мы их сейчас тестируем небольшими силами. Если они окажутся верными, мы, скорее всего, кинем все силы туда. Основные механизмы борьбы с наследственными заболеваниями мы уже определили, и можем доверить доработку мелочей другим лабораториям. Я бы занялся более глобальными вещами.

— Если говорить о глобальном. Насколько ученые далеки от того, чтобы хотя бы в 2 раза увеличить продолжительность жизни?

— Ну продолжительность жизни уже постоянно растет. И это уже большое достижение, но болезни старения остаются, и качество жизни растет не так быстро, как хотелось бы. Люди все равно страдают в старости, все болезни остались. Я думаю, что важнее не столько продлить жизнь, а улучшить ее качество, снизить число старческих болезней. Ведь с каждым годом эта проблема встает все острее, так как все больше людей доживают до преклонного возраста и страдают деменциями, болезнью Паркинсона, сердечными заболеваниями.

— А именно механизм старения ученые смогут в ближайшем будущем разгадать?

— Я думаю, что разгадаем. Сейчас уже много теорий. И в каждой есть доля правды, но пока все они не отвечают полностью на вопрос старения. Наверное, нам нужно будет создать новую теорию, и мы научимся узнавать, что влияет на старение клетки и организма. И как только мы узнаем механизмы, мы постараемся предотвратить старение если не всего организма, то органов и клеток, которые вызывают заболевания.

— Как вы думаете, когда это произойдет?

— Ну, лет через 50.

— А вам как ученому хотелось бы жить в мире такой победившей генетики? С огромной продолжительностью жизни, отредактированными людьми, клонами и так далее. Этот мир был бы лучше, чем сейчас?

— Отчасти, конечно. Особенно мир без наследственных заболеваний. А если говорить об этических соображениях, то у меня особо нет мнения. Сделать идеального ребенка — я даже не думаю об этом, это вряд ли произойдет в ближайшем будущем. Я поддерживаю прежде всего терапевтическое направление. И тут, конечно, очень бы хотелось, чтобы мы научились не только предотвращать, но и лечить детей, которые унаследовали мутации. Или понять механизм старения. Нужно работать именно в этом направлении, а не размышлять о чем-то непонятном.